Toute la connaissance médicale sur l'hérédité du cancer du sein découle de l'étude des familles ayant de multiples membres atteints d'un cancer du sein. La répartition des cas de cancer du sein à l'intérieur de certaines de ces familles suit un modèle compatible avec une maladie héréditaire de type mono-génique.
Des chercheurs ont montrés que certains de ces cancers familiaux pouvaient s'expliquer par des mutations spécifiques dans certains gènes. Ils ont isolés deux gènes BRCA1 et BRCA2 dont les mutations pouvaient prédisposer au cancer du sein et des ovaires. Dés lors, trouver une mutation dangereuse sur ces gènes BRCA1 et BRCA2 permet de proposer des mesures de prévention et de surveillance.
Remarques importantes:
• La vaste majorité des cas de cancer du sein n'ont aucun lien avec l'hérédité et ces cas sont appelés «cas sporadiques». On estime généralement que 90% des cas de cancer du sein ne sont pas liés au patrimoine héréditaire (cas sporadiques).
• Des mutations dans d'autres gènes peuvent être associés avec des cancers du sein comme par exemples (liste non exhaustive!): TP53 (syndrome de li-Fraumeni), PTEN (Syndrome de Cowden), CHEK2, etc., mais dans la majorité des cas de cancers du sein héréditaires on retrouve des mutations BRCA.
• Le test BRCA n'est pas validé comme test de dépistage de masse (dépistage systématique) et ne devrait être utilisé que chez des individus à risques. Comme son interprétation est compliquée, un test BRCA ne devrait être effectué qu'après une consultation spécialisée.
La présence des éléments suivants dans une famille peut soulever la question d'un cancer du sein héréditaire et nécessiter une consultation spécialisée si:
• Il existe plusieurs ascendants (généralement du 1er ou second degré) ayant eu un cancer du sein ou de l'ovaire.
• Des cancers du sein se sont déclarés avant l'âge de 50 ans (maladie préménopausique).
• Des cancers sont survenus dans les deux seins (maladie bilatérale).
• Un cancer de du sein et de l'ovaire sont apparus chez la même personne.
• Il y a une notion de cancer du sein chez un homme.
Cette liste des critères n'est pas exhaustive et, en cas d'inquiétude, consulter son médecin-traitant.
Le gène de prédisposition pour le cancer du sein BRCA1 a été identifié dans le bras long du chromosome 17. Le gène BRCA2 a été localisé dans le bras long du chromosome 13. Les gènes BRCA1 et BRCA2 sont des gènes de type suppresseurs de tumeurs, c'est-à-dire que les protéines produites par ces gènes régulent la prolifération des cellules. L'absence de protéines régulatrices fonctionnelles synthétisées par ces gènes peut, à la longue, favoriser la formation de cancers.
Des mutations dans le gène BRCA1 entraîne un risque augmenté de cancers du sein et des ovaires. Le risque est plus faible pour le cancer du pancréas.
Des mutations dans le gène BRCA2 entraîne un risque augmenté de cancers du sein chez la femme; le risque est modéré pour les ovaires et faible pour le pancréas. Si le porteur des mutations BRCA2 est un homme, le risque d'un cancer de la prostate ou du sein est augmenté.
Note: Comme il existe aussi des cas de cancers de la prostate et du sein chez les hommes porteurs de la mutation BRCA1, la prédiction du type de BRCA ne repose que sur l'analyse génétique.
Quelques points clés:
• Chaque enfant a une chance sur deux de recevoir le gène prédisposant au cancer du sein.
• Le gène muté peut être transmis par la mère ou le père.
• être porteur du gène muté ne signifie pas développer forcément un cancer.
• Un homme, porteur du gène altéré, même sans évidence d'une maladie, transmettra le gène altéré à ses enfants filles ou garçons.
La transmission des gènes altérés BRCA d'une génération à l'autre suit le modèle dit «autosomal dominant»
La proportion de femmes porteuses du gène muté qui développera un cancer du sein est appelé «pénétrance». L'observation des familles avec le gène altéré BRCA a montré que la pénétrance était incomplète, mais forte: les femmes porteuses de gènes BRCA altérés ne vont pas toutes développer un cancer du sein; parmi celles qui vont avoir un cancer, toutes ne le développeront pas au même âge. Certaines l'auront à 30 ans alors que d'autres ne le développeront pas avant 70 ans. La modification du gène BRCA1 ou BRCA2 est à l'origine d'un risque cumulé de 85% à l'âge de 70 ans.
Pour toutes ces femmes, les mesures de prévention doivent être discutées à la lumière des risques établis lors du conseil génétique. Toutes les mesures de prévention ont un risque et un coût qui doivent être discuté dans des consultations spécialisées. Selon le risque défini par le conseil génétique, les options suivantes sont théoriquement possibles: mastectomie, ovariectomie, dépistage intensif, ou une combinaison.
En 2007 l'American Cancer Society a validé l'utilisation de l'IRM comme outil de dépistage chez les femmes ayant un haut risque de cancer:
Une mammographie et une IRM chaque année, dés l'âge de 30 ans, sont recommandés aux femmes ayant une mutation BRCA, aux femmes non-testées mais ayant un ascendant du 1er degré connu pour avoir cette mutation BRCA
• Saslow D, Boetes C, Burke W, et al. American Cancer Society guidelines for breast screening with MRI as an adjunct to mammography. CA Cancer J Clin. 2007;57:75-89.
• Lehman CD, Isaacs C, Schnall MD, Pisano ED, Ascher SM, Weatherall PT, Bluemke DA, Bowen DJ, Marcom PK, Armstrong DK, Domchek SM, Tomlinson G, Skates SJ, Gatsonis C. Cancer yield of mammography, MR, and US in high-risk women: prospective multi-institution breast cancer screening study. Radiology. 2007 Aug;244(2):381-8.
• Guillem JG, Wood WC, Moley JF, Berchuck A, Karlan BY, Mutch DG, Gagel RF, Weitzel J, Morrow M, Weber BL, Giardiello F, Rodriguez-Bigas MA, Church J, Gruber S, Offit K; ASCO; SSO. ASCO/SSO review of current role of risk-reducing surgery in common hereditary cancer syndromes. J Clin Oncol. 2006 Oct 1;24(28):4642-60.
• Kuhl CK, Schrading S, Leutner CC, Morakkabati-Spitz N, Wardelmann E, Fimmers R, Kuhn W, Schild HH. Mammography, breast ultrasound, and magnetic resonance imaging for surveillance of women at high familial risk for breast cancer. J Clin Oncol. 2005 Nov 20;23(33):8469-76.
• Kriege M, Brekelmans CT, Boetes C, Besnard PE, Zonderland HM, Obdeijn IM, Manoliu RA, Kok T, Peterse H, Tilanus-Linthorst MM, Muller SH, Meijer S, Oosterwijk JC, Beex LV, Tollenaar RA, de Koning HJ, Rutgers EJ, Klijn JG; Magnetic Resonance Imaging Screening Study Group. Efficacy of MRI and mammography for breast-cancer screening in women with a familial or genetic predisposition. N Engl J Med. 2004 Jul 29;351(5):427-37.
• Warner E, Plewes DB, Hill KA, et al: Surveillance of BRCA1 and BRCA2 mutation carriers with magnetic resonance imaging, ultrasound, mammography, and clinical breast examination. JAMA 292:1317-1325, 2004
• Morris EA, Liberman L, Ballon DJ, Robson M, Abramson AF, Heerdt A, Dershaw DD. MRI of occult breast carcinoma in a high-risk population. AJR Am J Roentgenol. 2003 Sep;181(3):619-26.
• Rebbeck TR, Lynch HT, Neuhausen SL, et al: Prophylactic oophorectomy in carriers of BRCA1 or BRCA2 mutations. N Engl J Med 346:1616-1622, 2002.
• Kauff ND, Satagopan JM, Robson ME, et al: Risk-reducing salpingo-oophorectomy in women with a BRCA1 or BRCA2 mutation. N Engl J Med 346:1609-1615, 2002.
• Brekelmans CT, Seynaeve C, Bartels CC, Tilanus-Linthorst MM, Meijers-Heijboer EJ, Crepin CM, van Geel AA, Menke M, Verhoog LC, van den Ouweland A, Obdeijn IM, Klijn JG; Rotterdam Committee for Medical and Genetic Counseling. Effectiveness of breast cancer surveillance in BRCA1/2 gene mutation carriers and women with high familial risk. J Clin Oncol. 2001 Feb 15;19(4):924-30.
• Meijers-Heijboer H, van Geel B, van Putten WL, et al: Breast cancer after prophylactic bilateral mastectomy in women with a BRCA1 or BRCA2 mutation. N Engl J Med 345:159-164, 2001.
• Narod SA, Brunet JS, Ghadirian P, et al: Hereditary Breast Cancer Clinical Study Group: Tamoxifen and risk of contralateral breast cancer in BRCA1 and BRCA2 mutation carriers: A case-control study. Lancet 356:1876-1881, 2000
• Kuhl CK, Schmutzler RK, Leutner CC, et al. Breast MR imaging screening in 192 women proved or suspected to be carriers of a breast cancer susceptibility gene: preliminary results. Radiology2000; 215:267 -279
• Helvie MA, Roubidoux MA, Weber BL, Merajver SD. Mammography of breast carcinoma in women who have mutations of the breast cancer gene BRCA1: initial experience. AJR Am J Roentgenol. 1997 Jun;168(6):1599-602.
